谢院生，陈香美.先天·遗传·罕见肾脏病的精准诊断与干预措施［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，6(1)：1-5.
先天性和遗传性肾脏病是儿童尿毒症的主要原因、成人尿毒症的重要原因；罕见肾脏病种类繁多，大多数罕见病与遗传有关。环境因素、基因遗传因素以及表观遗传因素是引起先天·遗传·罕见肾脏病的重要原因。随着基因测序和生物信息分析技术的进步，过去很多诊断困难的先天·遗传·罕见肾脏病，通过临床、影像、分子病理和基因检测已逐渐能够精准诊断；通过早期的健康管理、对症支持治疗、针对分子发病机制的靶向治疗、基因或干细胞疗法以及中医中药治疗等，可以延缓疾病的进展。一些单基因遗传病，如常染色体显性遗传性多囊肾病和Alport综合征，通过体外受精、胚胎优选，可以预防其发生。为此，应重视先天·遗传·罕见肾脏病的基础和临床研究，力求精准诊断、有效治疗，阻断疾病的遗传，保护肾功能，改善患者的生活质量。
先天性肾脏病；遗传性肾脏病；罕见肾脏病；精准诊断
一、先天·遗传·罕见肾脏病概述
先天性肾脏病，多由于肾脏发育异常所致。先天性肾脏和尿路畸形（congenitalanomaliesofthekidneyandurinarytract，CAKUT)占全部先天性疾病的20%~30%，其患病率为3‰~6‰［1］。-年北京地区先天性CAKUT的报告率为1.25‰［2］。常见的CAKUT包括肾盂输尿管连接处梗阻、输尿管膀胱连接处梗阻、肾脏发育不良、单肾缺失、重复肾、马蹄肾、膀胱输尿管反流以及后尿道瓣膜病等。
遗传性肾脏病，是指有一定遗传基础、按一定方式垂直传递的肾脏病［3］。遗传性致病因素包括单一基因缺陷、多基因共同影响、线粒体基因变异、染色体变异等。遗传性肾脏病可以分为两大类，一是以结构异常为主的遗传性肾脏病，包括：①膀胱输尿管反流等CAKUT；②常染色体显性遗传性多囊肾病（autosomaldominantpolycystickidneydisease，ADPKD）、常染色体隐性遗传性多囊肾病（autosomalrecessivepolycystickidneydisease，ARPKD）、髓质囊性肾病等纤毛病；二是以功能异常为主的遗传性肾脏病，包括：①Alport综合征、薄基底膜肾病、常染色体显性或隐性激素耐药肾病综合征、Fabry病等肾小球疾病；②肾性糖尿、原发性Fanconi综合征、遗传性近端或远端肾小管性酸中毒、遗传性或家族性高尿酸血症、Bartter综合征、Gitelman综合征、Liddle综合征、肾源性尿崩症等肾小管疾病和代谢性疾病；③Dent病、胱氨酸尿症、原发性高草酸尿症等肾结石相关性疾病［4］。
罕见肾脏病，通常指一些患病率很低的肾脏病。罕见肾脏病包括至少种不同的疾病，在欧美整体的患病率为0.6‰~0.8‰，80%的罕见病都与遗传变异有关［4］。不同的国家和地区，罕见病的定义不同。美国罕见病被定义为患病率1/的疾病；欧盟罕见病被定义为患病率1/；日本罕见病被定义为患病率1/；中国患病率1/或新生儿发病率1/的疾病称为罕见病。
先天性肾脏病、遗传性肾脏病、罕见肾脏病，三者关系密切。遗传病多为先天性的，但先天性疾病不一定遗传；大多数罕见病与遗传有关，但遗传病不一定罕见。先天·遗传·罕见肾脏病，有轻有重，轻者如薄基底膜肾病，预后好；重者如Alport综合征，预后差，可进展至终末期肾脏病［5］。病情轻、预后好的患者，随访间隔时间可以长一些；而病情重、预后差的患者随访间隔时间应该短一些。早期精准诊断对于判断预后、指导治疗和合理分配医疗资源都有非常重要的意义。CAKUT是欧洲儿童终末期肾脏病的主要原因，占肾脏替代治疗患儿的41.3%［6］。遗传性肾脏病是成人慢性肾衰竭的重要原因，ADPKD是继原发性肾小球疾病、糖尿病肾病和高血压肾损害之后尿毒症的第四位原发病。此外，先天性和遗传性疾病，通常是终生性的，严重影响患者及其家庭的生活质量，有效干预可望延缓病情的进展，提高生活质量。罕见病的精准诊断，可以为药物开发和其他疾病的深入研究提供借鉴和参考。因此，应加强先天·遗传·罕见肾脏病的研究。
二、先天·遗传·罕见肾脏病的致病因素
肾脏发育受多种因素影响，先天和遗传性肾脏病的发病机制主要涉及以下几个方面：环境因素、基因遗传因素和表观遗传因素［1］。
可能导致肾脏发育异常的环境因素包括：母亲的营养与健康状态、孕期的药物接触、孕期某些物质的摄入过多或缺乏等。早产儿和出生低体重儿肾小球、肾小管发育不成熟，肾单位减少，容易发生肾脏疾病，比较常见的类型是急性肾损伤、局灶节段性肾小球硬化等；早产儿和出生低体重儿还易患高血压和糖尿病。一项涉及例单肾缺失及例对照组婴儿的病例对照研究显示胎儿肾脏发育不全与母亲患糖尿病显著相关［7］。另一项大型病例对照研究显示，早期慢性肾脏病的发生与母亲超重和婴儿出生时低体重有关［8］。当胎儿暴露于某些药物时，如血管紧张素转换酶抑制剂、可卡因、激素、非甾体类抗炎药物等，同样可以引起肾脏及尿路畸形。此外，母亲的饮食习惯也对胎儿肾脏的正常发育产生影响。维生素A及其代谢产物视黄酸摄入不足或过量均会引起肾脏等组织器官发育异常［9］。孕期低蛋白饮食和高盐或低盐饮食均会影响肾单位数目，导致肾脏发育不良。以上环境因素可能通过引起单基因突变或表观遗传修饰变化来改变基因表达，进而出现先天性肾脏与尿路异常。
基因遗传因素经典的例子，如ADPKD的主要致病基因为编码多囊蛋白1的PKD1［10-11］，Alport综合征的主要致病基因为编码Ⅳ型胶原α5链的COL4A5［12］。由于临床异质性的存在，单基因突变会引起不同患者不同的临床表现，不同的基因突变也可能引起相同的临床表现。
表观遗传修饰在发育期间可以促进环境因素与遗传因素的相互作用，且对疾病易感性产生影响。表观遗传修饰，主要包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化、组蛋白甲基化以及组蛋白磷酸化等。这些修饰可以改变染色体结构，改变特定区域与转录因子的结合活性，从而促进基因表达或使基因沉默。表观遗传修饰可逆且易受环境应激的影响［13］。环境因素使表观遗传修饰变化的确切机制尚未完全清楚。一项针对例新生儿的个基因甲基化区域的分析显示，75%的基因变化可以用胎儿的生存环境解释，如母亲吸烟、意志消沉、体重质量指数，而仅25%的变化可以用基因型解释［14］。笔者对一对姐姐先天性单肾缺失、妹妹肾脏形态正常的同卵双胞胎进行了基因层面的差异单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphisms,SNP）分析、差异拷贝数变异（ｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒｖａｒｉａｎｔ，ＣＮＶ）分析、差异插入和缺失（Indel）分析以及差异DNA甲基化分析，结果发现基因层面两姐妹没有显著性差异，而有个差异甲基化区域，涉及10条通路、25个基因，其中1条通路和6个基因与器官发育有关，提示环境因素可能通过表观遗传修饰导致单肾缺失［15］。
综上所述，环境因素、基因遗传因素以及表观遗传因素都是引起肾脏及尿路异常的重要原因。此外，基因调控区域的变异以及miRNA的变化也会引起肾脏发育异常。这为先天·遗传·罕见肾脏病的研究指明了方向。同时可通过指导孕妇改变不合理的生活饮食习惯，做到优生优育。
三、先天·遗传·罕见肾脏病的精准诊断
一些表型明显的CAKUT，通过临床资料和影像检查即可明确诊断。超声检查无痛、无创，可以作为CAKUT的筛选手段，但确诊需要静脉肾盂造影或CT或MRI。笔者总结分析了25例马蹄肾患者，19例通过超声检查直接诊断，6例被超声检查漏诊，后经CT检查最终确诊［16］。此外，笔者还发现对于马蹄肾患者，由于肾脏的形态结构异常，同位素肾图测算的肾小球滤过率（GFR）明显低于EPI公式估算的GFR［17］，因此，临床医生在选择评估CAKUT患者肾功能的方法时应结合患者实际情况，选择正确方法，以免误诊。
对于遗传性肾脏病和部分罕见肾脏病，则需要基因检测和分子病理检查才能明确诊断。目前，还没有建立完善的关于肾脏发育异常和遗传性肾脏病的筛查体系，鉴于它们是引起儿童肾脏病的主要原因，且会长期影响患者的生存质量，建议对CAKUT及遗传性肾脏病进行筛查。随着人类基因组计划的完成和基因检测、信息分析技术的发展，遗传基因检测和生物信息分析逐渐成为先天性和遗传性肾脏病的主要诊断和研究手段［18-19］。目前，常用的基于2代测序平台的遗传诊断技术包括：CNV分析、候选基因分析、基因连锁分析、全外显子测序以及全基因组测序等［4］。
CNV分析是从染色体微缺失和微重复来分析染色体结构异常，可以检测大小介于kb至3Mb的DNA片段的变异，常用的检测方法是高分辨率微阵列，如队列比较基因组杂交（array北京白癜风治疗的好医院南京治白癜风最好的医院
