作者信息
作者：林建华黄滔滔傅勤
作者单位：上海交通大医院妇产科
来源：《妇产与遗传（电子版）》年第2期
妊娠；先天性心脏病；遗传R.2C
遗传因素引起心血管疾病早在年意大利著名医学家Cancis就有论述。与遗传相关的主要心血管疾病是先天性心脏病（简称先心病）。先心病是指胚胎发育时心血管发育异常所致的心脏血管结构以及功能异常。近年来先天性心脏病已成为我国出生缺陷的首位病因，也是5岁以下儿童死亡的主要原因，年我国围产期先天性心脏病发生率是11.40/万［1］。西方国家先心病也是婴幼儿主要死亡原因，近年先心病的发生率下降与孕中期胎儿心脏超声检查发现严重心脏病选择性终止妊娠有关［2］。目前认为该病发生与遗传因素、妊娠期感染、妊娠期用药、妊娠期心理因素及妊娠合并症因素有关。近年来，随着分子生物学技术的进步，对心脏病遗传因素的研究发展迅速，越来越提示遗传在疾病发展过程中起着重要作用。
一、先天性心脏病遗传因素
先心病主要类型包括简单型心脏病和复杂型心脏病。简单型心脏病如室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭、主动脉缩窄、主动脉瓣狭窄、肺动脉狭窄等。复杂型心脏病包括法洛氏四联征、肺动脉闭锁、右室双出口、大动脉转位、左室发育不良、右室发育不良、完全型肺静脉异位引流、完全型心内膜垫缺损、主动脉弓中断等。伴有先心病的临床综合征较常见的有Noonan综合征、马方综合征、长QT综合征、Alagille综合征、CHARGE综合征、22q11缺失综合征、Holt-Oram综合征、Turner综合征以及13,18,21三体综合征等。
文献报道先心病患者其子代发生先心病的风险为5%~8%［3］，先心病家族史是其子代发生先心病的高危因素［4-5］。丹麦的一项大规模流行病学研究调查了～年确诊的先心病患者，发现其一级亲属中有先心病患者比例占总数的2.2%［6］。心脏病遗传因素主要包括染色体异常和基因突变等，其中80%～85%为多基因遗传，8%～10%为染色体病，3%～5%为单基因突变［7］。
（一）染色体病
染色体数目和结构异常导致的疾病称为染色体病。人类染色体病中约50多种合并有心血管异常，孕期最常见染色体病为21-三体、18-三体、13-三体和Turner综合征，40%～50%患者同时伴有先心病，这也是目前孕期产前筛查的主要疾病。国内文献报道染色体核型异常伴有心血管畸形（见表1）［8］。随着产前诊断技术的日趋成熟,染色体异常胎儿出生率在下降。
（二）单基因遗传缺陷
单基因病是指由一对等位基因控制的疾病或病理性状。由于基因位于染色体上，而染色体有常染色体和性染色体之分，基因也有显性基因与隐性基因之分，因此位于不同染色体上的致病基因，其遗传方式各不相同，单基因病中可分出常染色体显性遗传病、常染色体隐性遗传病、性染色体显性遗传病和性染色体隐性遗传病。单基因突变所致遗传缺陷发生率为1/。先心病患者由单基因突变引起心脏发育异常的发生率是3%～5%，目前约有种单基因病伴有心血管系统缺陷性综合征，其中部分已确定了分子遗传缺陷的基因定位及基因突变，如常染色体显性遗传方式的马凡综合征、肥厚性心肌病、Noonan综合征、Holt-Oram综合征、伴耳聋的长Q-T综合征(LQT)和主动脉瓣狭窄等。常染色体隐性遗传方式的Ellis-Van综合征、伴耳聋的LQT综合征等。常见的单基因病变相关的心脏畸形以及相关基因（见表2）［9］。
（三）多基因遗传缺陷
多基因遗传疾病主要是由于胚胎期遗传因素和环境因素共同作用导致心脏血管发育异常,表现为心血管系统畸形而不伴有其他系统畸形。人类遗传学已经证实大量散发的先天性心脏病与多基因遗传有关。国内先心病多基因研究报道少见，年王琦光等［8］综述了先心病的多基因研究。
1.心脏发育转录因子：心脏转录因子指那些主要在心肌细胞中表达的关键转录活化因子，影响心肌细胞的形成、迁移分化和心瓣膜及间隔发育。研究发现NKX2.5基因是心脏前体细胞分化的最早期标志之一,是心脏早期发育重要转录因子。当其发生突变可引起常见的心脏畸形，此外参与心脏发育的信号通路中重要转录因子还有GATA4、Tbx5、Mef2等［10］。
2.各种先心病相关基因：人类遗传学研究及各种类型实验研究表明，房间隔缺损相关基因有NKX2.5、GATA4、TBX20、MYH6、TBX5；室间隔缺损相关基因有NKX2.5、GATA4、TBX20、TBX1、TBX5；房室间隔缺损相关基因有PTPN11、KRAS、SOS1、RAF1、CRELD1；Ebstein‘s畸形、三尖瓣闭锁相关基因为NKX2.5；右心室双出口、大动脉转位相关基因有NKX2.5和THRAP2；永存动脉干相关基因为TBX1；法洛氏四联征相关基因有NKX2.5、NOTCH1、TBX1、JAG1、NOTCH2、ISL1；主动脉狭窄相关基因为NOTCH1、PTPN11；肺动脉狭窄相关基因有PTPN11、JAG1、NOTCH2；二叶主动脉瓣相关基因为NOTCH1；左心发育不全综合征相关基因为NOTCH1；动脉导管未闭相关基因为TFAP2B［11］。上述基因改变可能会引起相关表型先心病发生。
二、心脏病遗传因素对母胎的影响
1.心脏病遗传因素对母亲的影响
妊娠合并心脏病的发生率为0.5%～4%［12］。其中部分心脏病和遗传因素有关，如马凡氏综合征，肥厚性心肌病等。部分女性孕前就已知患心脏病，但也有一部分孕产妇因医疗保健意识不够或者没有症状而漏诊心脏病，当妊娠至中晚期，由于心脏负担加重而出现心悸、胸闷等心功能下降的表现，甚至出现严重心脏并发症，如心衰、恶性心律失常、栓塞和肺高压危象等，可以导致孕产妇死亡。因此，在孕产妇保健中要仔细询问既往史和家族史，对于有心脏病家族史的孕妇要尤其重视，增加孕产妇的心脏相关检查，以防漏诊。有心脏病的妇女，应通过心脏内外科专家和产科专家咨询，明确心脏病的类型、程度以及心功能状态，确定是否可以妊娠，孕前通过药物及手术治疗，使心脏功能达最佳状态后再妊娠可以减少母胎风险的发生；孕期明确心脏病者，也需要评估其妊娠风险，明确是否可以继续妊娠。
2.心脏病遗传因素对胎儿的影响
有研究报道先心病的遗传倾向5%～6%遗传来源于母亲，2%～3%的遗传来源于父亲，平均来自于父母为3%～5%。胎儿心脏缺陷的风险高低与母亲心脏病的类型有很大的相关性，相对较低的风险，如法洛氏四联征和肺动脉狭窄发生率3%，中等风险的如室间隔缺损、主动脉瓣狭窄，发生率10%～15%，高风险的如马方综合征，为常染色体显性遗传，有50%的遗传风险［13］。
孕早期大约30%的流产是由于心脏畸形引起的；孕期若胎儿遗传心脏病，可造成胎儿组织缺氧，影响胎儿生长发育，严重者可发生死胎、死产及新生儿死亡。目前我国每年约出生15万患有先心病的新生儿，若未经治疗，约1/3的患儿在生后1年内可因病情严重或复杂畸形而死亡［1］。
三、遗传咨询和产前诊断
由于心脏病的遗传因素，先心病孕产妇接受遗传咨询和产前诊断更为重要。对于有高危因素的夫妇，例如家族中有多人患先心病或有其他遗传病史；曾有过原因不明的流产、死胎、死产或曾生育过畸形儿的孕妇，孕前遗传咨询和孕期产前诊断很有必要。
1.遗传咨询
先心病妇女必须了解其子代发生先心病的风险相对较大，复杂先心病患者的胎儿先心病发生率更高，其应接受正规产前检查和唐氏筛查，筛查高危者行胎儿染色体分析（主要包括羊水穿刺，绒毛检测及脐血穿刺），排除染色体异常。发现胎儿染色体核型异常者，应高度怀疑胎儿心脏畸形的存在。下列情况者，可对先心病相关的生物学标记物和相关易感基因进行检测：（1）母亲有肥厚性心肌病和通道疾病，如长QT综合征等心脏病；（2）家庭其他成员有同样疾病；（3）其他心脏外的表现，如生长缓慢、其他生理缺陷、马凡氏综合征以及22q11微缺失染色体病等［11］。
2.胎儿超声检查
利用超声技术可早期诊断胎儿心脏发育畸形，尤其对严重胎儿心脏畸形的诊断具有重要的临床应用价值，及时采取医学干预措施，降低先心病胎儿出生。年肖蕾等［14］综述了胎儿心超的发展史，Winsberg在年最早报道宫内胎儿超声心动图，Kleinma等在年首次应用二维超声心动图诊断胎儿先心病。心脏多普勒超声心动图是检测心脏病变的一个强有力辅助检测，在评估心房心室大小，心室功能，瓣膜结构，心脏壁的舒张运动，血流量的异常中具有重大价值［15］。胎儿超声对胎儿先心病诊断的敏感度和特异度均较高，是目前首选的诊断方法。美国超声心动图协会胎儿超声心动图指南指出，妊娠18～22周是胎儿超声心动图筛查的最佳时期［16］。年中国《产前超声检查指南——胎儿超声心动图指南》指出，对胎儿先天性心脏病的筛查，从妊娠16周即可开始，20～24周为最适宜检查时机，此时若胎儿心脏超声发现胎儿心脏有严重的结构异常，可及时终止妊娠[17]。文献报道妊娠11～13+6周测胎儿颈部半透明组织厚度（NT），即使染色体核型正常，NT增厚者胎儿先心缺陷的概率也会明显增高，诊断的敏感度40%，特异性可达99%。NT正常者发生先天性心脏病是1/［18］。胎儿心脏超声检查适应证：（1）父母或同胞兄妹中有先天性心脏病史者；（2）高龄妊娠、过期妊娠或既往有不正常妊娠史者；（3）孕妇妊娠早期接触致畸原，特别是风疹病毒感染、患各类传染性疾病、长期接触毒物或放射线以及服用过强致畸药物等；（4）孕妇患代谢性疾病，如糖尿病，尤其是妊娠早期确诊的2型糖尿病；（5）孕妇患免疫功能紊乱疾病，如系统性红斑狼疮等；（6）妊娠早期发现胎儿颈部透明组织厚度异常增加；（7）胎儿患有其它系统畸形；（8）胎儿非免疫性水肿、染色体异常或羊水过少/多、心律失常［19］。
总之，妊娠合并心脏病是危及母胎安全的产科并发症，了解先天性心脏病遗传因素，对于父母有心脏病或者有心脏病家族史的孕产妇积极开展遗传咨询，加强孕前及孕期保健，孕期开展胎儿心脏超声筛查和产前诊断，尽早明确严重致死性先心病并实施必要的医疗干预，对于保障母胎安全、降低先心病的发病率、提高我国人口素质具有极重要的意义。参考文献
［1］谭梅娟,黄民主,李登清,等.孕早期环境因素与儿童先天性心脏病关系的病例对照研究［J］.环境与健康杂志,,23(5):-.
［2］DolkH，LoaneM，GarneE.CongenitalheartdefectsinEurope:prevalenceandperinatalmortality［J］.Circulation,,:-.
［3］JosefssonA，KernellK，NielsenNE，etal.Reproductivepatternsandpregnancyout北京什么医院治疗白癜风比较好白癜风的医疗医院
